DES SURPRISES DANS DES PROTOCOLES DEJA ENGAGES

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    Le dasatinib, déjà approuvé dans certaines leucémies, promet d’être très efficace contre un sous-groupe de cancers du poumon caractérisé par des mutations de BRAF. À l’origine de cette découverte, le cas d’un patient traité par dasatinib au stade métastasé d’un cancer du poumon qui avait obtenu une réponse spectaculaire et demeure sans cancer après quatre ans. Un essai clinique dans ce sous-groupe a débuté.

    DANS LE CANCER du poumon, une nouvelle ère s’est ouverte avec l’avènement de thérapies ciblées selon les caractéristiques génétiques des tumeurs de chaque malade. Ainsi, on a identifié deux sous-groupes de cancer du poumon non à petites cellules (CPNAPC) caractérisés par des mutations d’EGFR ou des translocations EML4-ALK, et pour lesquels des résultats remarquables sont obtenus avec des molécules ciblées, telles que le crizotinib qui inhibe la tyrosine kinase de l’ALK.

    Cependant, dans environ 85 % des cas de CPNAPC, l’anomalie génétique reste à définir.

    Une équipe du M. D. Anderson Cancer Center (Texas) semble avoir identifié un nouveau sous-groupe moléculaire de CPNAPC qui répond profondément à une molécule ciblée, le dasatinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase de plusieurs cibles, déjà approuvé pour traiter certaines leucémies.

    À l’origine de cette découverte, une étude de phase II du dasatinib chez 32 patients qui avaient un CPNAPC métastasé (stade IV) non encore traité – l’espérance de vie ne dépasse pas un an et la survie à quatre ans est de 2 %.

    L’équipe avait observé une réponse chez un seul patient qui avait été traité pendant trois mois. Cette réponse était partielle lorsque le traitement a été arrêté pour cause de malaise, mais la tumeur avait continué à régresser pour ne plus être décelable huit mois après ; ce qui laissait supposer que le dasatinib avait induit la sénescence des cellules cancéreuses. Quatre ans après le diagnostic, le patient demeure exempt de cancer sans autre traitement.
    Une mutation de BRAF non encore décrite.

    Sen et coll. ont analysé la tumeur de ce patient et ont découvert une mutation de BRAF inactivant son domaine kinase (Y472C BRAF), une mutation non encore décrite jusqu’ici et absente chez les autres patients non répondeurs au dasatinib.

    Les chercheurs ont confirmé in vitro que cette mutation de BRAF est responsable de la réponse au dasatinib. En effet, des lignées de cellules CPNAPC porteuses de mutations similaires inactivant le domaine kinase de BRAF entrent également en sénescence lorsqu’elles sont exposées au dasatinib ; et cette sensibilité au dasatinib disparaît avec la transfection d’une mutation activante de BRAF.

    Le mécanisme de la sénescence (et l’apoptose) provoquée par le dasatinib dans ces cellules cancéreuses n’est pas complètement élucidé, mais il pourrait être lié en partie à une augmentation de la dimérisation de RAF aboutissant à une activation d’ERK.
    Deuxième surprise.

    Enfin, les chercheurs ont fait un autre constat in vitro qui pourrait étendre la portée de cette thérapie ciblée à un groupe plus large de cancers du poumon. Tandis que les cellules CPNAPC non porteuses de mutations de BRAF sont résistantes au dasatinib, leur traitement par un inhibiteur de BRAF (vemurafenib) augmente leur sensibilité au dasatinib.

    « Ces résultats suggèrent donc que des tumeurs portant des mutations de BRAF inactivant la kinase pourraient être extrêmement sensibles au dasatinib. De plus, la létalité synthétique potentielle d’une combinaison thérapeutique incluant le dasatinib et des inhibiteurs de BRAF pourrait conduire a des options thérapeutiques supplémentaires contre les cancers non porteurs de mutations de BRAF », concluent les chercheurs.

    Puisque le dasatinib et des inhibiteurs de BRAF sont déjà utilisés en clinique, cela pourrait être directement évalué en clinique.

    « Nous avons peut-être identifié un sous-groupe de patients avec un cancer du poumon qui présente une réponse profonde à un agent oral bien toléré. Ces patients pourraient être en mesure d’éviter complètement la chimiothérapie », explique au « Quotidien » le Dr Faye Johnson (M. D. Anderson Cancer Center, Houston). « En outre, d’autres cancers portent des mutations BRAF similaires, comme le cancer du colon et le mélanome. »

    « Nous avons débuté un essai clinique avec le dasatinib pour les patients qui ont un cancer du poumon avec mutations inactivantes de BRAF. Cet essai est déjà ouvert au Centre Moffit du Cancer à Tampa (Floride). Des résultats préliminaires sont attendus dans les six mois, mais il faudra attendre trois ans pour les résultats complets. »

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